AI中医药学

——从2024年诺贝尔奖看中医药创新发展趋势

李后强

一、诺贝尔奖与人工智能

2024年诺贝尔奖6个奖项已名花有主,尘埃落定。两名美国科学家维克托·安布罗斯和加里·鲁夫昆获得诺贝尔生理学或医学奖,表彰他们发现微小核糖核酸及其在转录后基因调控中的作用;美国科学家约翰·霍普菲尔德和英国裔加拿大科学家杰弗里·辛顿获得诺贝尔物理学奖,表彰他们在使用人工神经网络的机器学习方面的基础性发现和发明;美国华盛顿大学西雅图分校的大卫·贝克,以及谷歌旗下“深层思维”公司的戴密斯·哈萨比斯和约翰·江珀获得诺贝尔化学奖,表彰他们破解蛋白质神奇结构的密码(预测双链产生的三维结构);韩国女作家韩江被授予诺贝尔文学奖,表彰其“用强烈的诗意散文直面历史创伤,揭露人类生命的脆弱”;日本原子弹氢弹受害者团体协会获得诺贝尔和平奖;三位来自美国大学的经济学家达龙·阿西莫格鲁、西蒙·约翰逊和詹姆斯·A·罗宾逊被授予诺贝尔经济学奖,表彰他们在关于制度如何形成并影响经济繁荣研究领域的突出贡献(制度经济学)。这些奖,都是与人的健康和幸福密切相关。

人工智能(Artificial Intelligence,AI)是突破人类脑力极限的技术,是新一轮科技革命和产业变革的重要驱动力量,是研究、开发用于模拟、延伸和扩展人的智能的理论、方法、技术及应用系统的一门新的技术科学,是最典型的新质生产力。2024年诺贝尔化学奖和物理学奖的颁发,特别是物理学奖授予了在人工智能(AI)领域作出重大贡献的科学家,引起很大争议,认为传统物理学不存在了,这不仅反映了AI技术在全球科学研究中的重要地位,也为中医药的创新发展提供了新的启示和机遇。AI重点在积累、学习、筛选、生成、预测。

二、人工智能与新质生产力

成都是“新质生产力”概念首提地。习近平总书记说,2023年7月以来,他在四川、黑龙江、浙江、广西等地考察调研时,提出要整合科技创新资源,引领发展战略性新兴产业和未来产业,加快形成新质生产力。发展新质生产力是推动高质量发展的内在要求和重要着力点。什么是新质生产力、如何发展新质生产力?习近平总书记说他一直在思考,也注意到学术界的一些研究成果。概括地说,新质生产力是创新起主导作用,摆脱传统经济增长方式、生产力发展路径,具有高科技、高效能、高质量特征,符合新发展理念的先进生产力质态。它由技术革命性突破、生产要素创新性配置、产业深度转型升级而催生,以劳动者、劳动资料、劳动对象及其优化组合的跃升为基本内涵,以全要素生产率大幅提升为核心标志,特点是创新,关键在质优,本质是先进生产力。新质生产力的显著特点是创新,既包括技术和业态模式层面的创新,也包括管理和制度层面的创新。

从习近平总书记的重要论述中我们感悟到,新质生产力在于“三新一优一升”——新型劳动者、新型劳动资料、新型劳动对象及其优化组合的跃升,全要素生产率大幅提升。用数学表达新质生产力的特点是:

1+1+1>3或者1+1+1→3+δx,

δx=[(1+1+1)-3],

这里δx>0是新质,由“三新”优化组合产生,呈现非线性特征,是传统生产力没有的性质与功能。在三大要素中,劳动者起着主导作用。生产力演进提升公式:

(一)传统生产力1.0版:传统生产力=(劳动力+劳动工具+劳动对象),土地是财富之母,人是决定性因素;

(二)科技生产力2.0版:创新生产力=科学技术X(劳动力+劳动工具+劳动对象+生产管理+金融资本),(科技是第一生产力);

(三)变革生产力3.0版:新质生产力=(科技革命性突破+产业深度转型升级)X(劳动力+劳动工具+劳动对象+生产管理+金融资本)优化组合和创新性配置,发生质变出现δx。

如何发展新质生产力?习近平总书记强调,新质生产力的显著特点是创新,既包括技术和业态模式层面的创新,也包括管理和制度层面的创新。因此,第一要大力推进科技创新,第二要以科技创新推动产业创新,第三要着力推进发展方式创新,第四要扎实推进体制机制创新,第五要深化人才工作机制创新。

习近平总书记强调,发展新质生产力不是忽视、放弃传统产业,要防止一哄而上、泡沫化,也不要搞一种模式。各地要坚持从实际出发,先立后破、因地制宜、分类指导,根据本地资源禀赋、产业基础、科研条件等,有选择地推动新产业、新模式、新动能发展,用新技术改造提升传统产业,积极促进产业高端化、智能化、绿色化。培育壮大新兴产业,超前布局建设未来产业,完善现代化产业体系。

三、人工智能与中医药创新

中医的基本概念如系统观念、整体意识、辩证施治、协同作用、畅通原则、平衡原理、血治效应等引起AI界高度重视。《AI岐黄——中医大脑医案》《AI岐黄——中医大脑重症医案集》已由中医药出版社正式出版。

2024年诺贝尔化学奖表彰了AI在蛋白质结构预测方面的突破性进展。大卫·贝克(David Baker)、戴米斯·哈萨比斯(Demis Hassabis)和约翰·江珀(John M.Jumper)因“在蛋白质设计和蛋白质结构预测领域作出的贡献”获奖。

诺贝尔奖官方表示,三位获奖者破解了蛋白质惊人结构的密码,“2024年诺贝尔化学奖是关于蛋白质的,蛋白质是生命中巧妙的化学工具,大卫·贝克成功地完成了构建全新蛋白质种类的这一‘几乎不可能的’壮举。哈萨比斯和江珀开发了一个AI模型解决了50年前的问题:预测蛋白质的复杂结构。这些发现具有巨大的潜力。”2024诺贝尔物理学奖也与AI有关。AI技术的进步对于中药研究具有重要意义。未来几年,人工智能(AI)将在中医药领域发挥越来越重要的作用,从基础研究、临床应用到产业优化等多个方面带来深刻的变革。

有些蛋白质的纽结结构非常清晰

1.AI有助于基础研究与药物发现。蛋白质结构预测,AI技术将进一步提高蛋白质结构预测的准确性,帮助研究人员更好地理解中药成分与人体蛋白的相互作用,加速新药的发现和开发。中药成分分析,通过AI和大数据技术,可以更高效地分析中药中的活性成分,发现新的药理作用和潜在的治疗靶点。

个性化治疗:AI可根据患者的基因型、生理状态和病史,生成个性化的治疗方案,实现精准医疗。例如,通过AI算法推荐最佳的中药组合和剂量,提高治疗效果。

3.AI有助于智能开方与处方审核。智能开方系统,AI可辅助医生开具中药处方,确保处方的安全性和合理性,减少人为错误。处方审核:AI可自动审核处方,检查药物配伍禁忌和剂量是否合适,提高处方的安全性和有效性。

4.AI有助于药生产与质量控制。

智能化生产:通过机器人和自动化设备,实现中药生产的自动化和标准化,提高生产效率和产品质量。例如,江西中医药大学研发的中医药智慧系统装备,实现了从诊疗到煎药的全流程智能化管理。质量控制:AI技术可对中药生产过程进行实时监控,确保每一批次产品的质量符合标准,提高产品的安全性。

5.AI有助于中医药数据管理和知识挖掘。

6.AI有助于远程医疗与健康管理。

远程诊疗:AI技术可支持远程诊疗,通过视频通话和智能设备,医生可远程为患者提供诊断和治疗建议,特别是在偏远地区和基层医疗机构。

健康管理:通过智能穿戴设备和移动应用,AI可监测患者的健康状况,提供个性化的健康管理建议,预防疾病的发生。

7.AI有助于国际合作与推广。

跨文化交流:通过AI翻译和多语言处理技术,可将中医药知识和研究成果翻译成多种语言,促进国际间的学术交流和合作。

全球市场开拓:利用AI技术优化中药产品的市场营销策略,提高中医药在国际市场的竞争力和影响力。

8.AI有助于教育培训与人才培养。

虚拟实验室:AI技术可创建虚拟实验室,模拟中药实验和临床场景,帮助学生和医生进行实践训练,提高教学效果。在线教育:通过AI驱动的在线教育平台,提供个性化的学习路径和资源,帮助中医药专业人才快速成长。

未来几年,AI将在中医药领域带来全方位变革,从基础研究到临床应用,从生产制造到市场推广,每一个环节都将因AI技术的引入而变得更加高效、精准和智能化。这不仅将推动中医药的现代化和国际化,还将为人类健康事业作出更大的贡献。

 四、活性成分识别与“拓扑中医药学”

 AI技术在发现新的中药成分方面具有巨大潜力,可通过多种方式帮助研究人员高效、准确地识别和验证新的活性成分。

1.大数据分析与机器学习。

数据整合:AI可整合来自不同来源的大量数据,包括中药古籍、现代研究文献、临床试验数据等,形成一个全面的数据库。

特征提取:通过机器学习算法,可从这些数据中提取出关键特征,如化合物结构、生物活性、药理作用等。

2.分子动力学模拟。

分子对接:AI可通过分子对接技术,模拟中药成分与目标蛋白的相互作用,预测其结合亲和力和作用机制。

虚拟筛选:利用AI进行大规模的虚拟筛选,从成千上万的化合物中快速找出与特定靶标结合的潜在活性分子。

3.基因组学与代谢组学。

代谢组学分析:通过代谢组学技术,AI可检测和分析中药成分在体内的代谢产物,帮助研究人员理解这些成分的生物转化过程和作用机制。

4.高通量筛选。

自动化实验设计:AI可设计高通量筛选实验,优化实验条件,提高筛选效率。

5.网络药理学。

药物-靶标网络:AI可构建药物-靶标网络,分析中药成分与多个靶标之间的相互作用,帮助研究人员理解中药的多靶点作用机制。

通路分析:通过网络药理学方法,AI可预测中药成分对特定信号通路的影响,揭示其潜在的治疗机制。

6.自然语言处理。

文献挖掘:AI可通过自然语言处理技术,自动提取和整理大量文献中的关键信息,帮助研究人员快速获取最新的研究成果。

知识图谱:构建中医药知识图谱,系统化整理和呈现中药成分的相关信息,为研究人员提供便捷的参考工具。

7.多模态数据融合。

AI可整合多种类型的数据,如化学结构、生物活性、基因表达、代谢产物等,形成多模态数据集。

以下是实际案例。

斑马鱼模型:浙江大学药学院的研究团队利用AI结合高内涵筛选技术,通过斑马鱼模型发现了中药成分CyCL对心力衰竭的治疗潜力。

中药成分预测:苏格兰爱丁堡大学的研究团队利用AI技术筛选出了几种具有抗衰老潜力的中药成分,其中夹竹桃素被证明比现有药物更有效。

AI技术在发现新的中药成分方面具有显著优势,通过大数据分析、分子动力学模拟、基因组学与代谢组学、高通量筛选、网络药理学等多种方法,可大大提高研究的效率和准确性。这些技术的应用,不仅有助于发现新的活性成分,还能深入理解中药的复杂作用机制,为中医药的现代化和国际化提供强有力的支持。

拓扑学(Topology)是研究图形(或集合)在连续变形(拉伸、压缩、弯曲等)下的不变的整体性质的一门几何学,它只考虑物体间的位置关系而不考虑它们的形状和大小。

从几何的角度看,拓扑学的源头可追溯到1736年,L.欧拉(L.Euler,1707-1783年)发表了真正属于拓扑学的第一篇论文。该论文研究的问题源起于18世纪,即哥尼斯堡七桥问题。在数学上,关于哥尼斯堡七桥问题、多面体欧拉定理、四色问题等都是拓扑学发展史的重要问题。哥尼斯堡河上建有七座桥,将河中间的两个岛和河岸联结起来。人们闲暇时经常在这上边散步,一天有人提出:能不能每座桥都只走一遍,最后又回到原来的位置。这个看起来很简单又很有趣的问题吸引了大家,很多人在尝试各种各样的走法,但谁也没有做到。看来要得到一个明确、理想的答案还不那么容易。利用普通数学知识,每座桥均走一次,那这七座桥所有的走法一共有7 × 6 × 5 × 4 × 3 × 2 × 1 = 5040(种)七桥问题本质是“一笔画问题”。欧拉说此问题无解,且给出了连通图可以一笔画的充要条件是:奇点的数目不是0个就是2个(连到一点的数目如果是奇数条,就称为奇点;如果是偶数条,就称为偶点。要想一笔画成,必须中间点均是偶点,也就是有来路必有另一条去路,奇点只可能在两端。因此任何图能一笔画成,奇点要么没有,要么在两端)。七桥图形中,没有一点含有偶数条数,因此上述的任务无法完成。完成“一笔画”任务的先决条件——

⒈凡是由偶点组成的连通图,一定可以一笔画成。画时可以把任一偶点为起点,最后一定能以这个点为终点画完此图。

⒉凡是只有两个奇点的连通图(其余都为偶点),一定可以一笔画成。画时必须把一个奇点为起点,另一个奇点为终点。

⒊其他情况的图都不能一笔画出。(奇点数除以2,便可算出此图需几笔画成)

欧拉画像

七桥问题

拓扑变换

莫比乌斯环,二维到三维

克莱因瓶,从三维到四维

卡拉比-丘成桐及其流形,六维压缩到三维

“拓扑中医药学”是一个新概念,它将拓扑学的原理和方法应用于中医药学的研究中,旨在通过数学和计算科学的方法来理解和优化中医药的理论和实践。在中医药学中,拓扑学的应用可帮助研究人员更好地理解中药成分的结构、药物与靶标的相互作用以及中医药的整体治疗机制。

20世纪70年代,科学家发现了许多在拓扑意义上形成纽结结构的蛋白质(Knotted protein,也称打结蛋白),它们的天然结构呈现为开放的纽结,即两端不连接。尽管几何意义上,蛋白质(甚至DNA)可以看作一条(或几条)不闭合的曲线,但它们仍能形成纽结,从而影响其功能。事实上,在蛋白质数据库中,大约1%的蛋白质包含纽结结构。与绳子或线不同,每一个纽结蛋白质都具有一个特有的纽结。纽结蛋白质中最大的一类是SPOUT酶(它们组成了七类不同结构的甲基转移酶中的第二大类)。除了一种例外,其余所有SPOUT酶都形成了“三叶结”——三个环相互重叠的结构。纽结理论中目前最大的未解之谜仍是寻找完全不变量。现在,既然有了AI的助力,下一步的进展可能让我们感到惊讶。

纽结的完全不变量在光滑形变下保持不变

1.中药成分的拓扑结构分析。

分子图论:利用图论方法,可将分子结构表示为图,通过节点和边的关系来分析分子的拓扑性质,如分子的连通性、中心性等。

案例1:黄酮类化合物的拓扑结构分析。黄酮类化合物是一类广泛存在于中草药中的天然产物,具有多种生物活性,如抗氧化、抗炎、抗肿瘤等。

研究方法:利用分子拓扑学方法,分析了黄酮类化合物的分子结构,特别是其环状结构和官能团的排列。

研究结果:通过拓扑学方法,发现某些特定的拓扑特征(如环的大小、官能团的位置)与黄酮类化合物的生物活性密切相关。这些特征可以用于预测和筛选具有特定生物活性的黄酮类化合物。这些发现为黄酮类化合物的结构优化和新药开发提供了理论依据。

2.药物与靶标的拓扑相互作用。

蛋白质-配体相互作用:通过拓扑学方法,可模拟和分析蛋白质与中药成分之间的相互作用,预测药物的结合位点和结合亲和力。

网络药理学:利用网络药理学方法,可构建药物-靶标网络,分析中药成分与多个靶标之间的相互作用,揭示中药的多靶点作用机制。

案例2:银杏叶提取物与靶标的相互作用。银杏叶提取物是一种常用的中药,具有改善脑功能、抗衰老等作用。

研究方法:研究人员利用分子对接和网络药理学方法,分析了银杏叶提取物中的主要成分(如银杏内酯、黄酮苷)与靶标的相互作用。

研究结果:通过拓扑学方法,研究人员构建了药物-靶标网络,发现银杏叶提取物中的多个成分可与多种靶标(如NO合酶、5-HT受体)相互作用,揭示了其多靶点作用机制。这些发现有助于理解银杏叶提取物的药理作用,并为其临床应用提供科学依据。

3.中医药整体治疗机制的拓扑研究。

系统生物学:将中医药的整体治疗机制表示为复杂的网络,分析网络的拓扑结构和动态变化,揭示中医药的多途径、多层次作用机制。

拓扑数据挖掘:从大量的中医药数据中提取出关键的拓扑特征,为中医药的现代化研究提供新的视角。

皂苷类化合物3:通过拓扑学方法,研究了皂苷类化合物的结构与生物活性之间的关系,为新药的开发提供了理论依据。

六味地黄丸4:通过拓扑网络,构建了六味地黄丸的药物-靶标网络,分析了各成分之间的相互作用,揭示了该复方的多靶点作用机制。

银翘散5:利用脱坡网络方法,研究了银翘散的成分与靶标之间的相互作用,发现了该复方在抗病毒方面的多途径作用机制。

糖尿病治疗6:通过拓扑系统方法,分析了中医药在糖尿病治疗中的整体机制,发现中医药通过调节多个信号通路和代谢途径,达到综合治疗的效果。

心血管疾病7:利用拓扑系统方法,研究了中医药在心血管疾病治疗中的作用机制,揭示了中医药通过多靶点、多途径的综合作用,改善心血管功能。

拓扑中医药学通过将拓扑学的原理和方法应用于中医药学的研究中,为中医药的现代化和国际化提供了新的思路和工具。它不仅有助于深入理解中药成分的结构和生物活性,还能优化中药复方的配方,揭示中医药的整体治疗机制。随着研究的不断深入,拓扑中医药学有望在中医药的基础研究和临床应用中发挥越来越重要的作用。

总之,新质生产力特别是AI将对中医药创新发展带来巨大影响。其影响究竟有多大、多深?现在还无法准确预测。

(此文系2024年11月7日李后强教授在成都中医药大学举办的“新质生产力与中医药创新发展”学术年会上的发言)

来源:四川省地方志工作办公室

文/图:李后强(中共四川省委四川省人民政府决策咨询委员会副主任,成都市社会科学界联合会主席,四川省社会科学院二级教授、博士生导师)